利用人工智能加速药物研发——小分子及其他领域 - 总结提纲

前言： 本次在线讲座由BioSolveIT公司主办，邀请了瑞典阿斯利康的Eva Nittinger博士主讲。讲座主题为"利用人工智能加速药物研发——小分子及其他领域"。本文是笔者整理的讲座笔记，供中文研究者参考。

1. 药物发现过程概述

1.1 DMTA循环的核心地位

• DMTA循环：设计(Design) → 制备(Make) → 测试(Test) → 分析(Analyze)
• 时间挑战：从化学起始点(hit)到候选药物(CD)需要3年以上
• 加速目标：如何通过计算方法加速这一过程

1.2 计算机辅助药物设计的复杂性

• 硅内靶点评估：3D结构预测、结合模式、模式选择
• 化学空间探索：命中识别、化学系列选择、知识产权分析
• 化合物谱优化：多参数(>100)优化、平衡相互关联和对立因素

2. 蛋白质折叠与结构预测

2.1 AlphaFold的成功应用案例

• 分子替换模板：X射线晶体学中的应用
• 功能预测：通过预测数据补充实验数据
• 结构动力学：探索AlphaFold是否能预测蛋白质动态变化

2.2 结构预测方法的局限性

优势领域：

• 单一结构解析
• 强蛋白质-蛋白质相互作用

不适用领域：

• 动态和结构运动
• 新型模式(如PROTACs)

2.3 深度学习方法比较

• 多种方法评估：AlphaFold2、RoseTTAFold、NeuralPlexer等
• 结合状态预测：开放态(apo)vs闭合态(holo)结构预测
• 偏差分析：NeuralPlexer和RoseTTAFold在配体信息获取方面的优势

3. 化学空间探索与利用

3.1 生成式建模 vs 虚拟筛选

传统虚拟筛选：

• 在大型数据库中搜索，寻找少量合适的命中化合物
• 类似"大海捞针"的过程

生成式模型：

• 以概率方式编码几乎无限的化学空间
• 更高效的化学空间探索

3.2 化合物相似性分析

• 近邻分析：化合物拥有多少个近邻？
• 采样策略对比：默认、强化学习、多项式、集束搜索
• 性能评估：通过REINVENT等方法进行实际应用验证

3.3 化学空间的规模和多样性

• 数据来源：基于26个AZ内部项目的回顾性分析
• 给药途径：口服给药分析
• 关键参数：logD、溶解性、清除率的分析

4. 化合物优化与分子设计

4.1 分子构思与化合物优先级排序

• 挑战：如何过滤和选择？
• 多种策略：
  • X射线模型富集对接得分
  • 分子动力学探索FEP预测亲和力
  • QSAR插值预测活性

4.2 QSAR方法的假设与局限

基本假设：

• 相似性原理：“结构相似的化合物具有相似的活性”
• 线性和加性：化学空间中的线性关系
• 外推前提：从已知数据预测未知数据

主要局限：

• 非加性问题：R²和RMSE在非加性数据上表现显著较差
• 数据依赖性：公共数据(5.1%)和内部数据(9.4%)中存在显著的NA值
• 模型构建重要性：检测非线性对进一步使用至关重要

4.3 深度学习对接 vs 经典方法

• 方法比较：DeepDock、Uni-Mol、DiffDock、EquiBind、TankBind
• 验证标准：PoseBuster质量检查、化学有效性、分子内和分子间有效性
• 结论：DL方法未能超越经典对接方法

5. 新型模式：PROTAC技术

5.1 PROTAC工作机制

• 三元复合物形成：E3连接酶 + PROTAC分子 + 目标蛋白(POI)
• 降解过程：POI泛素化 → 蛋白酶体降解
• 优势：针对"不可药化"靶点的新策略

5.2 PROTAC三元复合物预测

研究设置：

• 数据集：9个PROTAC三元复合物
• 序列选择：晶体结构(~130氨基酸) vs 全长序列(1647氨基酸)
• 预测挑战：基于E3和POI预测，无PROTAC分子本身信息

预测结果分析：

• 全长序列：E3和POI之间无预测接触
• 晶体序列：正确预测个别蛋白质，但E3和POI相对位置不正确
• 人工连接：降低结构变异，但相对/旋转定位仍不正确

5.3 结构预测方法的进一步结论

不适用场景：

• 动态和结构运动
• 新型模式(如PROTACs)
• 需要辅助折叠改善预测

改进方向：

• AF2 → AF3：某些改善但不一致
• AF3^multimer → AF3^16：多数情况下有改善

6. 降解效率建模

6.1 数据集构建

• PROTAC-DB数据：包含独特SMILES、独特靶点、共享SMILES的综合数据库
• 数据处理流程：正则表达式 → 合并 → 标准化细胞系和E3配体 → 应用过滤器和定义

6.2 机器学习模型架构

• 输入特征：PROTAC SMILES、POI UniProt ID、E3配体ID、细胞系名称
• 模型组件：Morgan FP生成器、Bio-Emb T5模型、One-hot编码器
• 超参数优化：使用Optuna进行优化

6.3 模型性能评估

• 数据拆分策略：标准分割、相似性分割、靶点分割
• 评估指标：验证准确率、测试准确率、ROC AUC
• 消融研究：确定各架构组件的重要性

7. 未来发展方向

7.1 技术挑战

• 生成准确的三元结构：仍是开放性挑战
• 辅助折叠潜力：是否能改善预测效果？
• PROTACsplitter开发：为PROTAC降解预测提供信息

7.2 实际应用考量

现实问题：

• 生成模型优势：在新化合物发现方面表现良好
• 高通量对接限制：结构柔性仍是问题
• 筛选过程挑战：需要正确识别和预测化合物性质

数据和模型改进：

• 更好的模型和更好的数据是关键
• 非加性作为预测目标：识别和预测非加性行为
• 案例依赖性：目前仍然高度依赖具体案例，缺乏标准化解决方案

8. 总结：炒作还是现实？

8.1 技术现状评估

• 生成模型：在新化合物发现方面确实有效
• 结构预测：高通量对接和结构柔性仍有问题
• 实际应用：筛选过程需要正确的化合物性质识别和预测

8.2 关键成功因素

• 数据质量：更好的数据是基础
• 模型改进：持续的算法和方法学创新
• 非加性预测：作为理想的预测和识别事件
• 标准化需求：目前仍然高度依赖案例，缺乏通用解决方案

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核心结论：虽然AI在药物发现领域展现出巨大潜力，但当前技术仍面临显著挑战。成功的关键在于结合更好的数据、改进的模型以及对方法局限性的清晰认识。特别是在PROTAC等新兴治疗模式方面，仍需要大量的技术创新和方法学突破。