阅读原文 化学空间可视化：为药物发现插上智能翅膀 🚀 引言：从数据迷雾到清晰导航 🗺️ 想象一下，如果把所有可能存在的药物分子比作天空中的星星✨，那么寻找有效药物就像是在浩瀚星空中寻找适合人类居住的行星！随着现代科技的飞速发展，我们已经能够存储和处理数百万个分子结构的信息，但面对如此庞大的数据集，人类的分析能力就像用肉眼观星一样显得力不从心😅。 这就是化学空间可视化技术闪亮登场的时刻！它就像给每个药物化学家配备了一台超级天文望远镜🔭，将复杂得令人头疼的高维化学数据转化为人眼能够理解的二维或三维图像，为药物化学家提供了一张清晰明了的"化学地图"。 化学空间：一个无限大的分子宇宙 🌌 化学空间到底有多大？这个问题的答案绝对会让你目瞪口呆！😱 化学空间是指在特定约束条件下所有可能分子的集合。仅仅在利平斯基五规则（判断分子能否成为口服药物的黄金标准）的约束下，化学空间中就可能包含1012到1060个不同的分子——这个数字比宇宙中所有原子的总和还要多！这简直就是一个真正的"分子宇宙"🪐。 已知最大的理论化学数据库GDB-17包含了1660亿个由不超过17个原子组成的小分子，而这仅仅是化学空间的冰山一角❄️。在现实世界中，我们处理的化学数据库规模同样令人印象深刻。Enamine REAL Space这个化学界的"巨无霸"包含约650亿个可合成化合物，是目前最大的公开可获得的合成化学空间。PubChem数据库收录了约1.19亿个已合成分子，就像一个超级化学图书馆📚，而专门收集生物活性数据的ChEMBL数据库也包含了240万个"有用"的化合物。 面对如此海量的数据，传统的"逐个分析分子结构"的方法就像试图用放大镜阅读整部大英百科全书一样不切实际😂。更有趣的是，化学空间的分布就像夜空中的星座一样极不均匀——它包含由"分子荒漠"分隔的"生物活性绿洲"🏝️。这种不均匀分布意味着并非所有的分子都是宝藏，只有一小部分能够成为真正拯救生命的药物💊。因此，如何在这个庞大的宇宙中找到那些珍贵的"治疗之星"，就成了药物发现面临的终极挑战！ 可视化技术：化繁为简的魔法 ✨ 化学空间可视化就像是一种神奇的魔法🪄，它的核心挑战在于如何将高维的分子信息"压缩"到人类大脑能够理解的二维或三维空间中，同时还要保持分子之间的相似性关系不被破坏。首先，我们用数百个数值特征（分子描述符）来给每个分子"画像"📊，就像给每个人建立详细的档案一样；然后，使用数学算法这个"魔法公式"将这些高维信息压缩到低维空间；最后，在二维或三维图中展示结果，让相似的分子像磁铁一样聚集在一起🧲。 降维算法就像不同类型的"魔法相机"📸，有的擅长拍摄全景（线性算法），有的能捕捉细节（非线性算法）。线性算法通常拍照速度快且结果容易理解，但在面对复杂的分子"表情"时可能会错过一些微妙的细节。非线性算法则像高端单反相机，能够捕捉更复杂的分子关系，但需要更多的"拍摄时间"。 经典方法：主成分分析（PCA）- 化学界的"傻瓜相机" 📷 如果说化学空间可视化有一个"国民相机"，那绝对是主成分分析（PCA）！这位老牌明星自20世纪初登场以来，在药物化学界一直享有很高的人气。PCA的工作原理就像是找到观察风景的最佳角度🏔️——它会自动寻找数据中变化最大的方向，确保拍出的"照片"信息量最大。 PCA最大的魅力在于它的"傻瓜"特性：完全不需要调参数，一键搞定！而且结果超级好理解，通过分析主成分，研究人员可以清楚地知道为什么某个分子会出现在图上的特定位置，就像GPS定位一样精准🎯。 不过，PCA也有它的"拍摄局限"——作为一个线性方法，它就像只会拍直线的相机，面对分子世界中那些曲折复杂的非线性关系时就显得有些力不从心了😔。尽管如此，PCA仍然是化学空间探索的得力助手，特别是在需要快速获得数据整体概览时。它就像化学家工具箱里的瑞士军刀🔧，虽然不是每项功能都最强，但胜在可靠实用！ 神经网络方法：自组织映射（SOM）- 智能拼图大师 🧩 自组织映射（SOM）简直就是化学世界的"智能拼图大师"！想象一下有一个超级聪明的AI助手，它能把成千上万的分子像拼图块一样整齐地排列在一个六边形的网格上，让相似的分子自动"吸引"到相邻位置——这就是SOM的神奇之处！🤖 SOM的工作过程就像看一群分子在玩"找朋友"的游戏，相似的分子会通过某种神秘的"化学引力"聚集在一起，最终形成一个井然有序的分子社区🏘️。这种方法最让人佩服的地方是它的"体力"——能够轻松处理超大规模的数据集。有研究团队甚至用SOM成功分析了包含超过1亿个分子的化学库，这简直就是数据处理界的"大力士"💪！ 在药物发现的实战中，SOM已经证明了自己的价值：从P糖蛋白抑制剂的火眼金睛识别，到多靶点配体的精准发现，再到超大化学库的结构分类——SOM就像一个多才多艺的全能选手🏆。不过，它也有一个小小的"强迫症"：每个分子必须被分配到固定的网格位置，这意味着那些只有细微差别的分子可能会被"一视同仁"，有点像把双胞胎当成同一个人😅。 现代热门：t-SNE技术 - 分子世界的"显微镜" 🔬 t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）绝对是数据科学界的"网红"！自2008年问世以来，这个小家伙已经被引用超过49,000次，简直就是学术界的"顶流明星"⭐。t-SNE就像一台超高倍数的显微镜，专门设计来让我们看清数据世界中那些隐藏的精妙结构。 t-SNE的工作原理充满了数学的美感：它通过巧妙地平衡高维空间和低维空间中的概率分布，努力保持每个分子的"社交圈子"不变。在高维空间中是邻居的分子，在降维后的2D地图上仍然会是好邻居👫——这种"友谊保持"的能力让t-SNE在识别具有相似生物活性的分子群体方面表现得特别出色。 在药物发现的战场上，t-SNE就像一位经验丰富的侦探🕵️，已经帮助科学家们破解了许多分子谜题：从γ-分泌酶抑制剂的活性密码，到WEE1激酶抑制剂的结构优化秘籍，再到除草剂与药物之间的"化学身份证"对比。不过，t-SNE也有它的"职业病"——计算起来特别耗时耗力，面对那些动辄数亿分子的超大数据集时，它就像一台精密但缓慢的手工作坊，让人又爱又恨😤。 新一代方法：UMAP技术 - 速度与精度的完美融合 ⚡ 统一流形近似和投影（UMAP）可以说是2018年横空出世的"天才少年"！它就像t-SNE的升级版，不仅继承了前辈的所有优点，还修复了不少"bug"🐛。UMAP最让人惊喜的特质是它在保持数据全局结构方面的出色表现——就像拍照时既能拍清楚近景的细节，又能保持远景的完整构图📸。 UMAP最大的超能力是它对不同距离函数的灵活支持，这在化学信息学中简直就是神器级别的存在！因为分子世界中的相似性度量五花八门，有的基于指纹，有的基于图结构，UMAP就像一个"多语言翻译官"🗣️，能够理解和处理各种不同的"分子语言"。 在实战应用中，UMAP已经证明了自己的实力：帮助科学家发现了BTK和JAK3双重抑制剂这样的"一石二鸟"神奇分子🎯，在RNA靶向小分子的多样性分析中大显身手，还在药代动力学模型的适用性评估中发挥了重要作用。这种"既快又好"的特质让UMAP迅速成为了化学家们的新宠儿❤️。 专门化创新方法 - 为化学量身定制的专业工具 🛠️ 除了这些"通用型选手"，聪明的科学家们还开发了专门针对化学数据特点的"定制化武器"。树图（t-MAP）就像是专为超大化学数据集打造的"超级计算机"💻，它利用巧妙的树形结构和闪电般的哈希算法，能够在眨眼间处理数百万分子的可视化任务，而且结果还特别容易理解——简直就是"又快又好"的典型代表！ 另一个有趣的创新是Hilbert曲线辅助结构嵌入（HCASE），这个方法的思路特别巧妙：它先把高维空间"折叠"到一维的Hilbert曲线上，然后再"展开"到二维空间🎗️。最妙的是，它基于分子骨架进行分析，这正好符合药物化学家"骨架思维"的习惯——就像建筑师总是先考虑房屋的框架结构一样🏗️。 实用工具生态系统 - 化学家的"装备库" 🎒 随着化学空间可视化技术的蓬勃发展，现在的工具生态系统简直就像一个琳琅满目的"化学家超市"🛒！从免费的开源"良心软件"到功能强大的商业"旗舰产品"，从需要安装的桌面应用到随开随用的在线平台，真正做到了"总有一款适合你"！ 在免费开源软件的世界里，DataWarrior绝对是当之无愧的"人气王"👑。这个德国制造的优秀软件支持几乎所有主流的降维算法，而且专门为化学数据进行了优化，就像为化学家量身定制的专业工具一样贴心。另一个值得推荐的是ChemPlot，这个Python小助手能让你用几行代码就生成漂亮的化学地图，简直就是"懒人福音"和"新手神器"的完美结合🎁！ 在线平台方面更是精彩纷呈！ChemSpace Atlas就像一个巨大的"化学博物馆"🏛️，收藏了超过40,000个精美的化学地图，你只需打开浏览器就能开始一场说走就走的"化学空间之旅"。而FUn平台更是技术实力的完美展示——它曾经成功可视化了1700万个分子，这种"工业级"的处理能力让人叹为观止🎪！ 商业软件虽然需要花钱💳，但确实物有所值。比如StarDrop就像化学界的"豪华套餐"，不仅集成了各种可视化功能，还提供了完整的药物发现流程支持，对于那些预算充足的制药公司来说，简直就是"一站式解决方案"的完美体现🏢。 药物发现中的创新应用 - 从理论到实战的华丽转身 🎭 活性景观分析：药效"热力图"的奇妙世界 🌡️ 想象一下，如果能把分子的生物活性数据变成一幅色彩斑斓的"地形图"会是什么样？这就是活性景观分析的神奇之处！在这个奇妙的世界里，山峰🏔️代表高活性区域（药效强劲的"黄金地带"），而山谷🏞️则表示低活性区域（效果平平的"沉睡之地"）。 这种可视化方法最有价值的发现之一就是"活性悬崖"现象——想象一下，两个分子在结构上只有一丁点儿差别，但在活性上却有天壤之别，就像站在悬崖边上，一步之差就是云泥之别！😱 这些活性悬崖对药物优化具有重要的指导意义，它们就像是分子世界的"危险标识"⚠️，提醒化学家哪些地方不能随便"动手脚"。 通过这种方法，科学家们已经在组胺H1受体抗过敏药物的研究中找到了构效关系的"金钥匙"🗝️，在ChEMBL大规模数据中绘制出了生物活性的"全景图"🗺️，甚至还识别出了化学空间中的"毒性雷区"💣——这些成果都为更安全、更有效的药物设计提供了宝贵的指导！

利用人工智能加速药物研发——小分子及其他领域 - 总结提纲 前言： 本次在线讲座由BioSolveIT公司主办，邀请了瑞典阿斯利康的Eva Nittinger博士主讲。讲座主题为"利用人工智能加速药物研发——小分子及其他领域"。本文是笔者整理的讲座笔记，供中文研究者参考。 1. 药物发现过程概述 1.1 DMTA循环的核心地位 DMTA循环：设计(Design) → 制备(Make) → 测试(Test) → 分析(Analyze) 时间挑战：从化学起始点(hit)到候选药物(CD)需要3年以上 加速目标：如何通过计算方法加速这一过程 1.2 计算机辅助药物设计的复杂性 硅内靶点评估：3D结构预测、结合模式、模式选择 化学空间探索：命中识别、化学系列选择、知识产权分析 化合物谱优化：多参数(>100)优化、平衡相互关联和对立因素 2. 蛋白质折叠与结构预测 2.1 AlphaFold的成功应用案例 分子替换模板：X射线晶体学中的应用 功能预测：通过预测数据补充实验数据 结构动力学：探索AlphaFold是否能预测蛋白质动态变化 2.2 结构预测方法的局限性 优势领域： 单一结构解析 强蛋白质-蛋白质相互作用 不适用领域： 动态和结构运动 新型模式(如PROTACs) 2.3 深度学习方法比较 多种方法评估：AlphaFold2、RoseTTAFold、NeuralPlexer等 结合状态预测：开放态(apo)vs闭合态(holo)结构预测 偏差分析：NeuralPlexer和RoseTTAFold在配体信息获取方面的优势 3. 化学空间探索与利用 3.1 生成式建模 vs 虚拟筛选 传统虚拟筛选： 在大型数据库中搜索，寻找少量合适的命中化合物 类似"大海捞针"的过程 生成式模型： 以概率方式编码几乎无限的化学空间 更高效的化学空间探索 3.2 化合物相似性分析 近邻分析：化合物拥有多少个近邻？ 采样策略对比：默认、强化学习、多项式、集束搜索 性能评估：通过REINVENT等方法进行实际应用验证 3.3 化学空间的规模和多样性 数据来源：基于26个AZ内部项目的回顾性分析 给药途径：口服给药分析 关键参数：logD、溶解性、清除率的分析 4. 化合物优化与分子设计 4.1 分子构思与化合物优先级排序 挑战：如何过滤和选择？ 多种策略： X射线模型富集对接得分 分子动力学探索FEP预测亲和力 QSAR插值预测活性 4.

Advanced Molecular Modelling Applied to Drug Discovery(3FK181)，Uppsala University Exam Preparation Notes- 2023 Note 这是一个个人的备考复习笔记，适用于瑞典🇸🇪乌普萨拉大学的课程 Advanced Molecular Modelling Applied to Drug Discovery(3FK181)，Uppsala University.手写笔记由 Claude AI转换为Markdown格式， 仅供参考。 原始文档可点击这里下载 Chapter 1: Ligand-Protein Interaction Key Points: Describing the interaction of molecules Determining if a molecule is a good target or not Types of Interactions: Electrostatics: Follow Coulomb’s Law F = -q₁q₂/4πε₀r² (ε₀: electric constant, q₁, q₂: charges) π-π stacking: interactions between benzene rings π-cation interactions: e.

Sci Data | 非肽类大环化合物渗透性数据库 导读 近日，瑞典乌普萨拉大学Jan Kihlberg 课题组在 Scientific Data 发表了题为A membrane permeability database for nonpeptidic macrocycles的论文。乌普萨拉大学化学系Vasanthanathan Poongavanam 副教授 (Docent) 和 Jan Kihlberg 教授为论文共同通讯作者，硕士研究生冯秋实为论文第一作者，Danjo De Chavez博士为参与作者。 Lipinski类药五规则作为一种高效筛选类药分子的定量准则，规定了类药分子应具备的特征：分子量小于500、氢键给体不超过5个、氢键受体不超过10个、油水分配系数对数值不超过5。然而，近期研究表明，约半数与人类疾病相关的靶点难以被传统的、符合五规则的小分子药物所干预。虽然大分子生物制剂为此提供了替代方案，但生物制剂无法穿透细胞且不适合口服给药，这限制了其对许多细胞内靶点的应用价值。 在Lipinski化学空间之外的"超越五规则"（beyond Ro5，bRo5）化学空间中，大环化合物因其独特优势而备受关注。这类由12个及以上原子构成的大环结构化合物能够与传统难治靶点产生有效相互作用。然而，大环化合物在溶解度、细胞渗透性和代谢稳定性等关键口服生物利用度指标方面仍面临挑战。 鉴于细胞渗透性的实验测定往往耗时且成本高昂，计算机模拟方法提供了更具成本效益的预测途径。在此研究中，该课题组通过收集科学文献、专利和生物活性数据库的数据，建立了一个符合FAIR原则（Findable, Accessible, Interoperable, and Reusable，即可查找、可访问、可互操作、可重用）的全面数据库，包含4216个大环化合物的5638条细胞渗透性实验数据。该数据库可作为机器学习和深度学习预测模型的训练数据集。此外，该研究团队还引入了"酰胺比率"（Amide Ratio, AR）这一创新性分子描述符，首次实现了大环化合物的定量分类。这一免费在线资源将显著促进新型大环药物的开发设计。 数据收集 研究团队从三个主要来源收集数据:科学文献、专利文献和综合性化学数据库。首先研究团队利用PubMed和Google Scholar,结合"macrocycle"和 “permeability"或者特定的渗透性测量模型（PAMPA，Caco-2， MDCK 和 RRCK）为关键词进行文献检索，并利用同样的检索方式在Google Patents搜索引擎收集来自发明专利的非肽类大环化合物的渗透性数据。除此之外，该团队还使用了ChEMBL数据库的官方Python接口（ChEMBL API Python client）进行自动化批量数据收集。为确保数据质量,研究人员对所有收集的数据进行了严格的人工审查和标准化处理,包括删除混合物和无机物、结构标准化以及数据单位统一等步骤。 数据分析 数据库各子项分析 最终建立的数据库包含5638条来自不同实验方法的膜渗透性数据,其中84%来自科学文献、4%来自专利文献、11%来自ChEMBL数据库。数据库中的渗透性数据主要来自五类实验方法。其中PAMPA占比最高,达67%(3767条),值得注意的是91%的PAMPA渗透性数据来自同一篇文献。Caco-2细胞实验数据占26%(1502条),包含顶端到基底(PappAB)和基底到顶端(PappBA)两个方向的表观渗透系数(Papp）,以及加入转运体抑制剂后的相应值(PappAB+Inh. 和PappBA+Inh.）。通过计算外排比(ER = Papp BA/Papp AB),可评估化合物是否存在主动外排以及外排的程度。MDCK细胞实验贡献了264条数据,主要用于评估被动和主动跨膜转运特性。 分子特性分析 研究团队对数据库中的大环化合物进行了全面的分子性质分析。首先，利用 TMAP（Tree-MAP）对不同渗透性模型测得的化合物数据进行了可视化分析。其次，统计结果显示，虽然约半数化合物的分子量超过 500 Da，但大多数化合物在极性（氢键给体 HBD、氢键受体 HBA、拓扑极性表面积 TPSA）和脂溶性（cLogP）方面仍符合 Lipinski 规则的界限。数据库中约 9% 的化合物属于’超越五规则’空间，这些分子可能在调节难治靶点方面具有独特优势。 肽类与非肽类大环化合物的划分 在此之前，学界一直缺乏一个标准化的定量指标来描述大环化合物的肽类特征。为解决这一问题，研究团队提出了"酰胺比率”(AR)这一全新的分子描述符。首先考虑大环中的酰胺键数量(Number of Amide Bond, nAB)，每个酰胺键（包括普通的NH-酰胺键和N-烷基化的酰胺键）都由三个原子(-C-N-Cα-)构成。 然后将上述结果除以大环的环大小(Macrocycle Ring Size, MRS)，即大环中所有原子的总数。故AR的计算公式为：AR = (nAB × 3)/MRS

前言 鲁迅先生曾经说过：发化学文章不给SMILES等于没有发过。鲁迅：我没说过 但是很多文章里面的化学结构的Supporting Information 里面确实不给SMILES。涉及到全合成或者一大堆手性的化合物如果我们想要自己在ChemDraw里面画出来就极度痛苦。 InDraw for web 是一个在线化学结构式绘制软件，最牛X的是他可以把化学图片结构式识别成SMILES（或者其他软件可读）的格式。 实例 复制一张看起来就很劝退的结构式图片，黏贴在画板里面。选择 AI 图像识别 识别完成后，右键，选择想要的格式，搞定！ 注意 ⚠️ 在使用之前务必人工校对！ 用于识别的图片并非尺寸越大越好，保证背景干净就行。

前言 ChEMBL 算是各位化学从业者喜闻乐见的数据库。（因为他不要钱） 但是如果我们想要批量收集我们想要的内容，用网页版挨个寻找属实有点麻烦了。那么，有没有什么方法能够批量 且自动获取我们想要的分子信息呢？ 其实除了我们熟知的ChEMBL网页 ， ChEMBL 还贴心的提供了可以用Python 搜索的 ChEMBL web service client 服务。只要我们在Python代码中输入想要的关键词，就可以批量搜索到我们想要的内容然后保存为CSV 文件用于后续处理。（比如赛博炼丹） 应用实例 一位励志发JACS的同学希望收集ChEMBL上杂环化合物Heterocyclic compound的 溶解度Solubility数据，我们应该怎么找呢？ 示例代码： 首先 安装chembl_webresource_client 包 1 ! pip install chembl_webresource_client 然后运行这一段代码 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 import csv from chembl_webresource_client.